El cáncer es una batalla cuerpo a cuerpo entre nuestras propias células: algunas células tumorales crecen sin control y destruyen todo a su paso, mientras que otras, el sistema inmunológico (el ejército de defensa de nuestro cuerpo), intenta encontrar las células malignas y derribarlas. Durante décadas, la ciencia ha estado estimulando las células inmunes en forma de medicamentos, como la quimioterapia, que también atacan a los tumores. Sin embargo, durante las últimas tres décadas, también ha adoptado estrategias innovadoras, incluido el reentrenamiento directo de las células inmunes para hacerlas más efectivas en la lucha contra el cáncer. Se trata de inmunoterapia, un enfoque que ha salvado miles de vidas y cambiado el pronóstico de un puñado de tumores.
A pesar de los matices en la práctica, sobre el papel es un plan perfecto. De hecho, no funciona para todos los pacientes ni para todos los cánceres. A veces los tumores aprenden a escapar de este ejército fortificado de defensas, o las células inmunitarias finalmente se agotan después de librar tantas batallas, a pesar de la ayuda científica. Hay muchos mecanismos que todavía hacen que la inmunoterapia falle y la comunidad científica todavía está trabajando para superarlos. El intento final, publicado este jueves en la revista cienciaimplica diseñar linfocitos T (un tipo de célula inmune) más fuertes, duraderos y más precisos para atacar el cáncer. Científicos de la Universidad de California y la Universidad de Stanford manipularon con éxito estas células inmunes en el laboratorio mediante ingeniería genética y agregaron un señuelo molecular que les permitió cazar mejor las células malignas. Esta investigación, que aún se encuentra en etapa experimental, abre la puerta a la construcción de inmunoterapias contra el cáncer más potentes.
Existen en el mercado diferentes tipos de inmunoterapia y diversas formulaciones para mejorar las defensas del organismo contra los tumores, pero esta vez los científicos se han centrado en la terapia con células T-TCR: la tecnología consiste en extraer linfocitos T de pacientes y manipularlos genéticamente en el laboratorio para que expresen un receptor (TCR) que pueda reconocer moléculas (antígenos) sobre o dentro de las células tumorales, clasificándolas así como malignas. Una vez modificados en el laboratorio, los linfocitos dotados de esta función antena La precisión se devuelve a los pacientes para que puedan encontrar y destruir con mayor precisión las células cancerosas.
Los autores Christopher García y Zhiyuan Mao reconocieron en una respuesta por correo electrónico que la terapia con células T-TCR “va a la zaga” de otras inmunoterapias. De hecho, sólo existe un tratamiento aprobado por los reguladores estadounidenses (para el sarcoma sinovial), pero los investigadores dicen que esta estrategia se considera una “alternativa atractiva” a la terapia CAR-T, que funciona de manera similar y es muy eficaz contra los cánceres de la sangre, pero no puede penetrar completamente los tumores sólidos.
Los autores añadieron que la terapia con células T-TCR tiene potencial porque, entre otras cosas, puede acceder a una gama más amplia de objetivos en las células tumorales, lo que permite reconocerlas y destruirlas. Pero todavía presenta dificultades que hay que superar para sacarle el máximo partido. Por ejemplo, los antígenos (señuelos) de las células tumorales también están presentes en el tejido sano y el cuerpo tiene sus propios mecanismos para evitar que los TCR de los linfocitos (que reconocen estas señales) causen daño a las células normales. Para evitar la posible toxicidad de esta situación, el sistema inmunológico elimina naturalmente las células T que más combaten el cáncer, dejando atrás aquellas con receptores TCR más débiles. El problema es que si bien no dañan el tejido sano, pueden acabar teniendo dificultades para identificar y destruir las células tumorales.
Mejorar la respuesta inmune
Para encontrar un equilibrio que optimice el potencial de la terapia T-TCR sin dañar las células sanas y causar toxicidad a los pacientes, investigadores estadounidenses desarrollaron un plan para mejorar la capacidad de las células T para reconocer la PAP, una proteína común en las células del cáncer de próstata, y mejorar la respuesta inmune contra los tumores sin dañar el tejido sano.
El equipo científico descubrió una antena débil, un TCR capaz de detectar la proteína PAP pero no eliminar eficazmente las células cancerosas, y la manipuló en el laboratorio para que se adhiriera mejor a los tumores y se hiciera más fuerte allí. Específicamente, introdujeron un gancho molecular que permite que los tentáculos de los linfocitos se adhieran permanentemente a las células cancerosas. “En lugar de aumentar drásticamente la fuerza de unión inicial, prolongan la interacción después de que se produce la unión, como un pez atrapado en un anzuelo”, explican los autores.
En experimentos de laboratorio posteriores, los científicos descubrieron que los linfocitos T genéticamente modificados con este gancho molecular se fortalecieron en múltiples niveles: se adhirieron a las células tumorales por más tiempo, secretaron más moléculas que ayudaron a matar el cáncer y fueron más capaces de resistir el agotamiento del combate. En modelos de ratón, las células inmunitarias potenciadas ralentizaron o detuvieron por completo el crecimiento del tumor.
primer paso
Los autores creen que los hallazgos podrían usarse para mejorar la inmunoterapia para el cáncer en el futuro y creen que el enfoque es “ampliamente aplicable” a otros tipos de tumores además del cáncer de próstata.
Los expertos externos consultados también elogiaron la investigación, pero advirtieron que aún queda un largo camino por recorrer antes de que pueda aplicarse en la práctica clínica. “Este es el primer enfoque experimental que muestra potencial. Esto abre una gama de posibilidades que no existían antes, porque evita las toxicidades a las que nos enfrentamos”, afirmó Alena Gros, jefa del Grupo de Inmunoterapia e Inmunología Tumoral del Instituto de Oncología del Valle (VHIO) en Hebrón.
Luis Álvarez Vallina, director de Investigación del Banco de Sangre y Tejidos de Cataluña y jefe de la Unidad de Inmunoterapia del Cáncer del CNIO-HMRIB, coincide: “La principal novedad es que a través de cambios específicos en el TCR, las células T mejoran significativamente su capacidad para destruir tumores sin perder especificidad, lo que podría reducir algunos de los problemas de seguridad observados con las terapias tradicionales con TCR”.
A continuación, el experto pidió “cautela” en la explicación: “Se trata de una prueba de concepto basada en un modelo preclínico simplificado y en antecedentes experimentales favorables. Su eficacia y seguridad aún deben demostrarse en sistemas más complejos. En la actualidad, su verdadero impacto clínico sigue siendo incierto”.
Asimismo, Manel Juan, jefe de Inmunología del Hospital Clínic de Barcelona, cree que este estudio “es un comienzo que podría dar lugar a ensayos clínicos no sólo para el cáncer de próstata sino también para muchos otros cánceres”. Pero señaló que “el salto a los humanos requerirá nuevos enfoques y ensayos clínicos en pacientes”.
Alejo Rodríguez Fraticelli, profesor ICREA y líder de grupo del Instituto de Investigación Biomédica de Barcelona (IRB), asegura que este enfoque innovador “no sustituirá a la terapia CAR-T”, pero sí “abre el alcance” de otras inmunoterapias tumorales: “La esperanza es que si el TCR modificado funciona bien, podamos empezar a atacar antígenos dentro de las células tumorales y abrir la inmunoterapia a tumores que hasta ahora no hemos sabido atacar”.
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