“Virus y bacterias están envueltos en una gigantesca batalla”

Patas de araña, cuello largo y cabeza bulbosa de color violeta: a primera vista, el peluche que se encuentra en el despacho del profesor Stan Brouns (47) en la Universidad Técnica de Delft parece un extraterrestre extraño. En realidad, estos bacteriófagos están en todas partes, incluso en el intestino humano. “No se ven porque son muy pequeños: 200 nanómetros, 200 milmillonésimas de metro. Pero donde hay bacterias, también hay bacteriófagos”.

Estas piernas, este cuello, esta cabeza no son partes reales del cuerpo. Según la definición de la mayoría de los virólogos, un bacteriófago (literalmente: devorador de bacterias) es un virus y, por tanto, no tiene vida. “El virus utiliza el chasis para reconocer la bacteria correcta; diferentes fagos se dirigen a diferentes especies. Una vez encontrada la víctima, el ADN del virus sale disparado de la cápside, es decir, la cubierta proteica esférica, hacia la bacteria”.

Brouns habla con entusiasmo sobre su tema. Hace más de veinte años, comenzó a trabajar en CRISPR, un sistema inmunológico específico que se encuentra en aproximadamente la mitad de las bacterias, y por lo tanto participó en los primeros estudios de la herramienta de modificación genética CRISPR-cas9, ganadora del Premio Nobel. Desde entonces, le fascina la carrera evolutiva entre bacterias y bacteriófagos. Porque ambos reaccionan constantemente entre sí: cuanto más “inteligentes” sean los fagos, mejores serán los mecanismos de defensa de las bacterias. “Para sobrevivir como bacteria, hay que evitar estos ataques”.

Hay un cartel con el texto en la pared. Negadores de fagosEvitador de fagos: una referencia al juego de computadora de la década de 1970 Space Invaders. “Ese es el trabajo de fin de máster de Daan van den Berg, que también trabaja aquí en el laboratorio. Se doctorará a principios de febrero y luego organizaremos un simposio al respecto”. ajedrez molecular entre bacterias y virus. Porque básicamente eso es todo, siempre están tratando de burlarse unos de otros. En este sentido, se podría argumentar que los bacteriófagos están vivos porque están sujetos a evolución”.

¿Quién ganaría finalmente en una partida de ajedrez así?

“Al menos no los fagos. No tienen ningún interés en erradicar todas las bacterias porque entonces ya no tienen base para la vida. Al fin y al cabo, un virus así sólo puede reproducirse dentro de un huésped. Por lo tanto, es mejor no matar una bacteria inmediatamente. A veces, los bacteriófagos primero se concentran en la replicación, es decir, en introducir tantas bacterias como sea posible, y luego se integran en el ADN bacteriano, como autoestopistas que no se van. A menos que la bacteria tenga un mecanismo de defensa, debe evitarlo”.

¿Cómo funciona ese sistema de defensa bacteriano?

“Hay una gran variedad de variantes, que también intentamos reproducir aquí en el laboratorio. Pero en el ejemplo de CRISPR, una bacteria aprende a reconocer a los invasores porque, durante una infección, un pequeño fragmento del ADN del fago es incorporado al ADN bacteriano por un bacteriófago debilitado y lisiado. Compárese con las vacunas en las que se inyectan patógenos debilitados.

“Aparte del sistema inmunológico adaptativo de los vertebrados, la defensa bacteriana es el único otro sistema inmunológico con memoria genética. Puede ‘recordar’ hasta 500 virus diferentes. La idea es que CRISPR surgió una vez en respuesta a los bacteriófagos, probablemente en las primeras etapas de la evolución, hace mucho tiempo, considerando que las bacterias han existido durante 3 mil millones de años. Así que es una batalla gigantesca que se ha estado librando durante miles de millones de años. Este juego probablemente sería un juego de ajedrez si”. Si alguna vez se detiene, terminará en empate”.

Sin embargo, los bacteriófagos son una alternativa prometedora a los antibióticos.

“Sí, eso es una de las cosas que hace que este campo de investigación sea tan apasionante. En colaboración con la UMC Utrecht, ahora estamos investigando, entre otras cosas Pseudomonas aeruginosauna de las infames bacterias hospitalarias que es extremadamente resistente a los antibióticos. En 2019, en TU Delft, desarrollamos un banco de fagos con bacteriófagos contra dos de las bacterias hospitalarias más comunes. En última instancia, nos gustaría expandir esto a un banco de bacteriófagos que puedan atacar colectivamente a todas las bacterias de estas 10 bacterias patógenas principales”.

¿No se produce entonces resistencia a los fagos?

“Sí, pero la ventaja es que los bacteriófagos no son estáticos. Ciertamente no son la panacea para todas las infecciones bacterianas, pero pueden adaptarse y, por lo tanto, representan una buena alternativa. Y a largo plazo, los científicos pueden incluso adaptar o seleccionar bacteriófagos para que sean aún más eficaces”.

¿Eso aún no funciona?

“Por supuesto, los bacteriófagos no parecen muy complejos, pero todavía no podemos recrearlos y no podemos darles nuevas propiedades. Genéticamente también están muy avanzados. El coronavirus SARS-CoV-2, por ejemplo, tiene sólo unos 30.000 pares de bases, mientras que para algunos bacteriófagos este número puede llegar a 320.000. Contienen mucha información genética, aunque todavía no entendemos qué hacen todos estos genes. Eso es todo”. Es probable que muchos genes desconocidos estén involucrados en la inhibición o estimulación de procesos celulares.

“E incluso si conseguimos modificar los bacteriófagos de la forma deseada, no se pueden utilizar fácilmente fuera del laboratorio. En Europa, las normas en este ámbito son muy estrictas.

¿Está escondida en algún lugar de este arsenal la próxima tecnología revolucionaria como Crispr?

“¡Quién sabe! Cuando comenzamos a investigar CRISPR en 2006, no esperábamos que eventualmente pudiéramos usarlo para crear ADN. Esa era la investigación básica en ese entonces.

Los investigadores de Google recibieron por ello el Premio Nobel.

“Por lo tanto, es un método increíblemente revolucionario. Anteriormente, se podía descifrar la estructura de una proteína usando cristalografía de rayos X con mucho tiempo y esfuerzo. Ahora se puede proporcionar una cadena lineal de aminoácidos para cualquier proteína y en muy poco tiempo el algoritmo proporciona una estructura 3D, incluyendo un porcentaje de la probabilidad de esa estructura. Esto vale su peso en oro, porque la estructura de una proteína dice mucho sobre su función. Y también se puede predecir qué proteínas interactuarán con otras proteínas, o una proteína bacteriana reconocerá la proteína de la cápside.” B. un bacteriófago, facilitaría mucho la terapia con bacteriófagos.

Todavía queda mucho por descubrir.

“Ciertamente. Los microbiólogos de todo el mundo están trabajando en este arsenal bacteriano de inteligencia utilizando las últimas técnicas. Nuestra comprensión de las proteínas está mejorando rápidamente, gracias en parte a la IA. En mi opinión, es cuestión de tiempo antes de que realmente podamos adaptar los fagos”.